François Berthod, Ph.D.
FBerthod    

Professeur-chercheur

Tél: 418 649 0252 poste 61705

Télécopieur: 418-990-8248

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L’objectif principal de mon programme de recherche est d’utiliser les techniques de reconstruction d’organes par génie tissulaire pour modéliser in vitro différentes maladies qui peuvent être induites, ou modulées par le système nerveux, afin de mieux comprendre leur processus évolutif et trouver de nouvelles approches thérapeutiques.
Nous avons ainsi produit un modèle de peau reconstruite innervée afin d’étudier l’influence de l’innervation sensorielle sur différents paramètres de la physiologie cutanée, comme l’angiogenèse. Nous avons ensuite reproduit in vitro des pathologies cutanées comme les ulcères diabétiques et le psoriasis, en utilisant des cellules issues de patients, afin d’évaluer le rôle joué par les nerfs sensoriels dans ces maladies. L’effet de l’innervation sensorielle peut être étudié in vitro dans nos modèles, puis in vivo après leur transplantation chez la souris.
Nous avons également établi un modèle permettant de cultiver des neurones moteurs en trois dimensions et de favoriser la migration d’axones pouvant être myélinisés par des cellules de Schwann. Ces neurones peuvent être ensuite combinés avec des astrocytes et des microglies pour mimer la moelle épinière. Ce modèle est actuellement développé pour reproduire in vitro le processus de dégénérescence des neurones moteurs dans la sclérose latérale amyotrophique, en utilisant des cellules issues de souris développant la maladie, ou de cellules de patients.

Réparation des transections des nerfs périphériques par génie tissulaire

Les transections nerveuses complètes des nerfs périphériques d’origine traumatique, iatrogénique ou néoplasique provoquent des déficiences sensitives et motrices pouvant conduire à une paralysie complète d’un membre (main, bras, jambe) très invalidante pour le patient. Notre objectif est de développer par génie tissulaire un tube nerveux reconstruit à partir des propres cellules du patient, et qui pourra être greffé entre les deux extrémités du nerf sectionné pour permettre une régénération nerveuse. De plus, notre approche ayant pour but de combler des déficits de fort calibre et sur de grandes distances, nous incorporerons à notre tube un réseau de capillaires préformés qui permettra d'induire une vascularisation rapide de l'implant après greffe à partir du réseau vasculaire interne au nerf. Nous incorporerons également dans le tube, en collaboration avec le Dr Hélène Khuong, Neurochirurgienne au CHU de Québec, des cellules de Schwann autologues afin de stimuler la migration axonale dans le greffon. Le diamètre et la longueur du tube pourront être ajustés aux caractéristiques du nerf à réparer, et grandement améliorer la récupération motrice chez le patient.

Impact du diabète sur la guérison de plaies cutanées

Le diabète est une maladie largement répandue à travers le monde et devrait toucher 370 millions d’individus en 2030. Si les problèmes les plus graves induits par la maladie concernent les risques de cécité, de déficience rénale et d’insuffisance vasculaire, la formation de plaies ulcéreuses en est une complication fréquente et majeure.

Notre objectif est d’étudier l’influence de la glycation des protéines induite par l’hyperglycémie liée au diabète, sur le processus de cicatrisation des plaies cutanées. Pour ce faire, nous avons mis au point par génie tissulaire un modèle de peau reconstruite dans laquelle des neurones sensoriels reproduisent un réseau de fibres nerveuses, et des cellules endothéliales, un réseau de capillaires. Une plaie est induite au niveau de l’épiderme et l’impact de la glycation sur la réépithélialisation de cette plaie peut être suivi en présence ou en absence du réseau nerveux. Les bénéfices de traitements topiques de la plaie avec des molécules antiglycantes, déglycantes, ou des neuropeptides, peuvent être évalués grâce à ce modèle.

Étude par génie tissulaire de l’effet de l’innervation cutanée sur le psoriasis

Le psoriasis est une maladie de la peau d’origine mal connue qui affecte 1 à 3% de la population mondiale et se traduit par la formation de plaques squameuses plus ou moins étendues. Le psoriasis est lié à une hyperprolifération des kératinocytes de l’épiderme et à une infiltration de cellules inflammatoires au niveau du derme. La cause de la maladie est généralement attribuée à une réaction autoimmune, sans que cela ait été clairement démontré. Notre hypothèse est que la maladie pourrait en fait être d’origine nerveuse, et induite par les nerfs sensoriels cutanés suite à un stress. Pour évaluer cet aspect, nous avons mis au point une peau reconstruite innervée psoriasique en utilisant des cellules épithéliales de patients grâce à une collaboration avec la docteure Roxane Pouliot, du centre de recherche du CHU de Québec. Grâce à ce modèle, il est possible d’étudier in vitro l’impact de la présence des nerfs sensoriels sur le profil psoriasique obtenu in vitro, et de mettre en évidence si cet effet est induit par la libération par les nerfs de neuropeptides, grâce à l’utilisation d’antagonistes spécifiques. Si cette hypothèse se révèle exacte, elle ouvre la voie au développement de nouveaux traitements du psoriasis axés sur les nerfs sensoriels plutôt que l’inflammation.

Modélisation in vitro de la sclérose latérale amyotrophique par génie tissulaire

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable et mortelle qui frappe environ 2 à 5 adultes sur 100 000, dont 50% des patients décèdent dans les 2 à 5 ans suivant le diagnostic. Elle provoque la destruction préférentielle des neurones moteurs, situés principalement dans la moelle épinière, qui transmettent l’information du mouvement aux muscles, et la mort du patient par insuffisance respiratoire. L’objectif de ce projet de recherche est de mettre au point par génie tissulaire un modèle in vitrode moelle épinière permettant de reproduire les principaux symptômes de la maladie. Ce modèle est reconstruit en utilisant des neurones moteurs, des astrocytes et des microglies de souris transgéniques exprimant ou non un gène mutant humain reproduisant la maladie chez ces rongeurs. L’objectif est ensuite de développer le premier modèle permettant de reproduire l’ALS in vitro en utilisant des cellules obtenues à partir de tissus de patients décédés de l’ALS. L’application du génie tissulaire à l’étude de la SLA permettra de répondre de façon claire à des questions fondamentales concernant la pathogenèse de cette maladie. L’application in vitro d’un modèle tridimensionnel pour l’étude d’une maladie neurodégénérative est très innovante et pourra être utilisée pour réaliser un criblage in vitro de molécules pouvant avoir un effet bénéfique sur la maladie.

Équipe

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Marie-Josée Beaudet, Ph.D.

Professionnelle de recherche

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Sabrina Bellenfant, M.Sc.

Professionnelle de recherche

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Todd Gralbraith, B.Sc.

Professionnel de recherche

 

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Josy Siebra Naud

Étudiante au doctorat

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Aurélie Louit

Étudiante au doctorat

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Thièry De Serres Bérard

Étudiant à la maîtrise

     

 

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Kiefer Thouin

Étudiant à la maîtrise



 
 

Publications

Beaudet MJ, Yang Q, Cadau S, Blais M, Bellenfant S, Gros-Louis F and Berthod F. High yield extraction of pure spinal motor neurons, astrocytes and microglia from single embryo and adult mouse spinal cord. Sci Rep, 2015. 5:16763

Cadau S, Leoty-Okombi S, Pain S, Bechetoille N, Andre-Frei V, Berthod F.  In vitro glycation of an endothelialized and innervated tissue-engineered skin to screen anti-AGE molecules. Biomaterials,  2015. 51: 216-25

Pare B, Touzel-Deschenes L, Lamontagne R, Lamarre MS, Scott FD, Khuong HT, Dion PA, Bouchard JP, Gould P, Rouleau GA, Dupre N, Berthod F, Gros-Louis F. Early detection of structural abnormalities and cytoplasmic accumulation of TDP-43 in tissue-engineered skins derived from ALS patients. Acta neuropathologica communications,  2015. 3: 5

Di LZ, Couture V, Leblanc E, Alinejad Y, Beaudoin JF, Lecomte R, Berthod F, Faucheux N, Balg F, Grenier G. A Longitudinal Low Dose muCT Analysis of Bone Healing in Mice: A Pilot Study. Advances in orthopedics,  2014. 2014: 791539

Blais M, Mottier L, Germain MA, Bellenfant S, Cadau S, Berthod F. Sensory neurons accelerate skin reepithelialization via substance P in an innervated tissue-engineered wound healing model. Tissue engineering. Part A,  2014. 20: 2180-8

Cadau S, Rosignoli C, Rhetore S, Voegel J, Parenteau-Bareil R, Berthod F. Early stages of hair follicle development: a step by step microarray identity. European journal of dermatology : EJD,  2013. Epub

Blais M, Parenteau-Bareil R, Cadau S, Berthod F. Concise review: tissue-engineered skin and nerve regeneration in burn treatment. Stem cells translational medicine,  2013. 2: 545-51

Blais M, Levesque P, Bellenfant S, Berthod F. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3 and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis in a tissue-engineered in vitro model. Tissue engineering. Part A,  2013. 19: 1655-64

Berthod F. Fibroblasts and endothelial cells : the basic angiogenic unit (Chapter 7) In: Santulli G, ed.  Angiogenesis: insights from a systematic overview New York: Nova Science Publishers, 2013. p.145-157.

Berthod F, Gros-Louis F. In vivo and in vitro models to study amyotrophic lateral sclerosis (Chapter 4) In: Maurer M, ed.  Amyotrophic Lateral Sclerosis : InTech, 2012. p.81-124.

Berthod F, Symes J, Tremblay N, Medin JA, Auger FA. Spontaneous fibroblast-derived pericyte recruitment in a human tissue-engineered angiogenesis model in vitro. Journal of cellular physiology,  2012. 227: 2130-7

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